Complication of Thrombotic & Antithrombotic

Oral anticoagulants

Warfarin

• Warfarin มีทั้ง antithrombotic effect (ยับยั้ง FII, VII, IX, X) และ prothrombotic effect (ยังยั้ง protein C, S) ในช่วงแรกที่เริ่มยา protein C จะลดลงก่อน coagulation factor ทำให้เกิด hypercoagulable stage  ใน 24-36 ชั่วโมงแรก จึงต้องให้ parenteral anticoagulant ก่อนในช่วง 3-5 วันแรกระหว่างรอให้ระดับ INR ได้ therapeutic level 2 วัน (มี prothrombotic rebound ใน 4 วันแรกหลังหยุด warfarin ด้วย แต่พบว่าไม่มีอุบัติการณ์ของ thrombosis เพิ่มขึ้น); ขนาดของ warfarin ปรับตาม INR (ปกติให้ได้ 2-3) และห้ามให้ warfarin ใน pregnancy โดยเฉพาะ GA 6-12 wk. เพราะทำให้เกิด fetal hemorrhage
• Warfarin induce skin necrosis: มักเกิดใน 3-8 วันหลังเริ่มยา มักพบในผู้ป่วย protein C deficiency การรักษาให้หยุด warfarin และให้ parenteral anticoagulant แทน, ให้ vitamin K₁, w/u protein c deficiency
• Warfarin bleeding: ให้หาสาเหตุ เช่น drug-drug interaction (เช่น NSAIDs, sulfa-drugs, macrolide (ยกเว้น azithromycin), FQ)
• Serious bleeding ให้ vitamin K₁ 5-10 mg slow IV bolus, ถ้า INR > 6 ให้ 4-factor PCC 50 units/kg IV (max 5000 units), ถ้า INR 4-6 ให้ 35 units/kg (max 3500 units), ถ้า INR < 4 ให้ 25 units/kg (max 2500 units); ถ้าไม่มี 4-factor PCC ให้ 3-factor PCC หรือ FFP 10-15 mL/kg (INR ลดลงเหลือ 1.7-1.8) หรือ rFVIIa 80 mcg/kg slow IV bolus แทน
• INR > 10 + no significant bleeding ให้หยุด warfarin 1-2 doses และให้ vitamin K₁ 2.0-2.5 mg PO (INR ใช้เวลาลดลง > 16 ชั่วโมง)
• INR 4.5-10 + no significant bleeding ให้หยุด warfarin 1-2 doses และให้ vitamin K₁ 1-2 mg PO (INR ลดลงใน 16 ชั่วโมง) ถ้าเป็น high risk bleeding (อายุ > 75, concurrent antiplatelet, polypharmacy, liver/renal disease, alcoholism, recent surgery/trauma)
• INR 3.0-4.5 + no significant bleeding ให้ลดขนาด หรือ หยุด warfarin 1 doses (ถ้าเป็น high risk bleeding)

**ยาที่ไป induce cytochrome P-450 activity ทำให้ effect ของ warfarin ลดลง เช่น barbiturates, anticonvulsant (phenytoin, CBZ), ATB (dicloxacillin, nafcillin, rifampicin), antipsychotic/sedative (haloperidol, trazodone)

Direct thrombin inhibitor (Dabigatran etexilate)

• Dabigatran มี peak serum concentration ที่ 2 ชั่วโมงและ elimination half-life 12-17 ชั่วโมง โดยทั่วไปยาตัวนี้จะมีความปลอดภัยสูงกว่า warfarin (ยกเว้น major GIB สูงกว่า) และไม่มี significant drug-drug interaction (ยกเว้น rifampicin); การตรวจ PT และ aPTT ไม่ sensitive แต่การตรวจ thrombin clotting time กลับมีความไวมากเกินไป เพราะฉะนั้นถ้าตรวจ thrombin clotting time แล้วปกติ สามารถบอกได้เลยว่าไม่มี significant coagulopathy จาก dabigatran
• Active bleeding: Activated charcoal (AC) ภายใน 2 ชั่วโมง, ให้ maintain U.O. (มี renal excretion 80%), Hemodialysis สามารถขจัดออกได้ > 60% ภายใน 2 ชั่วโมง; Idarucizumab (ยังไม่มีใช้), rFVII และ aPCC สามารถ reverse anticoagulation ได้ (FFP แก้ไม่ได้)

Factor Xa inhibitors (ได้แก่ rivaroxaban, apixaban, edoxaban)

• สามารถดูระดับยาโดยการตรวจ anti-FXa activity; ถ้าตรวจไม่ได้อาจตรวจ PT (แต่ sensitivity มีความแตกต่างกันในแต่ละที่ขึ้นกับ thromboplastin reagent ที่ใช้ แต่ sensitivity ก็ยังดีกว่าการตรวจ aPTT); ยา 2/3 ขับออกทางไต มี elimination half-life 5-12 ชั่วโมง เพราะฉะนั้นถ้าหยุดยามาอย่างน้อย 24 ชั่วโมงก็เพียงพอในการทำ elective procedures (อาจต้องหยุดนานกว่านี้ถ้า renal impairment)
• Bleeding: Activated charcoal (AC) ภายใน 2 ชั่วโมง; ให้ Andexanet alfa (ยังไม่มีใช้), FFP, PCC 25-50 IU/kg, rFVIIa ในการ reverse anticoagulant; HD ไม่ได้ผล เพราะ high plasma protein binding

Heparin

UFH

• Bleeding: ไม่จำเป็นว่า aPTT จะต้องผิดปกติเสมอไป ให้หยุด heparin ทันที ซึ่งจะมี anticoagulation effect ได้ถึง 3 ชั่วโมง; ใน minor bleeding อาจสังเกตอาการอย่างเดียว; ส่วนใน major bleeding อาจให้ Protamine 1 mg IV ต่อ UFH 100 units ใน 3 ชั่วโมงที่ผ่านมา โดยให้ IV ช้าๆใน 1-3 นาที (ไม่เกิน 50 mg/10 min) พบ anaphylaxis ได้ประมาณ 0.2%
• Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): เกิดจาก IgG หรือ IgM ต่อ heparin และ platelet factor 4 กระตุ้น platelet ให้เกิดทั้ง thrombocytopenia (เหลือ 20,000-150,000) และ thrombosis; มาด้วย 5-10 วันหลังได้ heparin จะมี thrombosis เช่น skin necrosis, ischemic limbs, DVT, PE; บางรายอาจมี anaphylatoid reaction ภายใน 30 นาทีหลังได้ IV heparin หรือมี acute systemic reaction (fever, chill, tachycardia, HT, dyspnea, chest pain) ต้องตรวจ platelet count เพื่อดูภาวะ HIT; ในรายที่ได้ UFH ให้ตรวจ platelet เป็น baseline และตรวจซ้ำที่ 24 ชั่วโมง และตรวจทุก 2-3 วัน ถ้า platelet drop > 50% ให้สงสัยภาวะนี้ เมื่อหยุด heparin แล้ว platelet จะกลับเป็นปกติใน 4-6 วัน แต่ช่วง recovery phase จะมีความเสี่ยงต่อ thrombosis สูง ต้องให้ non-heparin anticoagulant เช่น danaparoid, lepirudin, fondaparinux, bivalirudin ในระหว่างนี้แม้ว่าจะยังไม่มี thrombosis เกิดขึ้น (ต้องแยก HIT จาก heparin-associated thrombocytopenia เกิดหลังให้ UFH 2-3 วัน platelet จะลดลง 10-20% แต่จะ > 100,000 ไม่สัมพันธ์กับ HIT และ platelet จะกลับมาปกติภายใน 4 วัน)

Low-molecular-weight heparin (LMWH)

• Enoxaparin: bleeding ให้ protamine 1 mg IV ต่อ enoxaparin 1 mg ที่ให้ภายใน 8 ชั่วโมง และ 0.5 mg/1mg ของ enoxaparin ที่ให้ภายใน 8-12 ชั่วโมง
• Dalteparin, tinzaparin: bleeding ให้ protamine 1 mg ต่อ dalteparin หรือ tinzaparin 100 units และให้ซ้ำอีก 0.5 mg/100 units ในอีก 2-4 ชั่วโมง ถ้ายังมี prolonged aPTT

Fondaparinux

• มี antithrombotic effect นาน 24-30 ชั่วโมง ในกรณี life-threatening bleeding ให้ rFVIIa 90 mcg/kg IV

Hirudins (hirudin, lepirudin, bivalirudin, argetroban)

• เป็น IV direct thrombin inhibitors ยาในกลุ่มนี้มี half-life สั้น (< 2 ชั่วโมง) ไม่มี antidote ถ้ามี bleeding ให้หยุดยาและสังเกตอาการ อาจให้ FFP, PCC ถ้า persistent bleeding

Antiplatelet agents

Aspirin, NSAIDs

• Aspirin/NSAIDs-induced hemorrhage:ให้ transfusion เพิ่ม platelet count 50,000/mm³ ( 1 units ของ single donor หรือ 6 units ของ  random donor platelets) หรืออาจให้ desmopressin 0.3-0.4 mcg/kg IV over 30 min; aspirin มีฤทธิ์ antiplatelet ถึง 7 วัน ซึ่งอาจต้องให้ platelet transfusion ซ้ำทุกวัน (NSAIDs duration < 1 วัน)

Adenosine diphosphate receptor agents (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine)  

• Clopidogral มี duration ได้ถึง 7 วัน ผลข้างเคียง เช่น dyspepsia, rash, diarrhea; Duration ของ prasugrel 5-7 วัน, ticagrelor 3-5 วัน
• Uncontrolled bleeding: ให้ platelet transfusion, desmopressin

Phosphodiesterase inhibitors (dipyridamole, cilostazol)

• Dipyridamole เป็น reversible phosphodiesterase inhibitor และ antiplatelet ใช้ร่วมกับ aspirin มี duration 1-2 วัน ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่ headache, dizziness, flushing, abdominal pain
• Cilostazol มี duration 3-4 วัน

Glycoprotein IIB/IIIA antagonists

• ปกติไม่ได้ใช้ยาในกลุ่มนี้ใน ER ยาในกลุ่มนี้และ duration ของ antiplatelet effect ได้แก่ Abciximab (24-48 ชั่วโมง), epitifibatide (3-5 ชั่วโมง), tirofiban (3-5 ชั่วโมง) ถ้ามี bleeding ให้ RBC และ platelet ทดแทน

Fibrinolytics (streptokinase, anistreplase, alteplase, reteplase, tenecteplase)

• Allergic reaction/anaphylaxis จาก streptokinase, anistreplase ให้ CPM IV, methylprednisolone 125 mg IV; พบ hypotension ได้ถึง 10% ให้ IV crystalloid และให้ slow infusion rate
• Bleeding: เฝ้าระวังปัญหา bleeding ให้ serial Hb ทุก 4-6 ชั่วโมง สงสัย bleeding ถ้า Hb ลดลง > 1-2 g/dL
• External bleeding ให้ prolonged manual pressure
• Significant internal bleeding ให้หยุด fibrinolytic agent, antiplatelet agent, heparin; G/M, ตรวจ platelet count, PT, aPTT, thrombin clotting time, fibrinogen level; ให้ reverse heparin ด้วย protamine, ให้ IVF, RBC transfusion ตามข้อบ่งชี้
• Major bleeding, hemodynamic compromise: ทำเหมือนข้างต้น + ให้ fibrinogen concentrate 70 mg/kg IV (หรือ cryoprecipitate 10 units IV) และให้ซ้ำจนกว่า fibrinogen level > 100 mg/dL
• ถ้ายังไม่หยุด bleeding ให้ FFP 2 units IV
• ถ้ายังไม่หยุด bleeding ให้ antifibrinolytic (aminocaproic acid 5 gm IV over 60 min then 1 gm/h x 8 h (จนกว่าจะหยุด bleed) หรือ tranexamic acid 10 mg/kg IV q 6–8 h.
• พิจารณาให้ platelet transfusion

Antifibrinolytic agents (aminocaproic acid, tranexamic acid)

• Complication ที่สำคัญคือ vascular thrombosis อุบัติการณ์ขึ้นกับสาเหตุของ bleeding โดยทั่วไปโอกาสเกิด limb ischemia และ MI < 1% แต่พบ DVT และ PE ได้สูงในผู้ป่วย SAH (2%, 3%)
• ยากลุ่มนี้มีที่ใช้ในหลายกรณี ได้แก่ adult trauma with significant hemorrhage (ภายใน 3 ชั่วโมง), postpartum hemorrhage, hemoptysis, UGIH, hereditary hemorrhagic telangiectasia with GI/nasal bleeding, hemophilia with dental bleeding, traumatic hyphema, heavy menstruation, fibrinolytic bleeding; ไม่มีประโยชน์ใน SAH

Ref: Tintinalli ed8th