Acquired coagulation disorders

Acquired coagulation disorders

Liver disease

• Hepatocyte ทำหน้าที่สร้าง coagulation factor ทุกตัว (ยกเว้น VIII, vWF) ถึงแม้ว่าจะพบ prolonged PT, aPTT ใน advanced liver disease แต่ก็ไม่ได้ทำให้ primary hemostasis แย่ลงมากนัก เพราะจะพบ endogenous anticoagulant proteins (protein C, antithrombin) ลดลงด้วย เพราะฉะนั้นจริงๆแล้ว liver disease จะเสี่ยงทั้งการเกิด bleeding และ thrombosis (DVT, portal vein thrombosis)
• Ix: prolonged PT (decompensated hepatic function), prolonged aPTT (cirrhosis)
• Tx: active bleeding ให้ IVF resuscitation, PRC transfusion, platelet transfusion ถ้า platelet < 60,000, FFP transfusion ถ้ามี coagulopathy (ระวังการให้ เพราะอาจกระตุ้นให้เกิด thrombosis และเพิ่ม portal HT จาก volume expansion); vitamin K (controversy)

Renal disease

• ใน early renal impairment จะมีแนวโน้มในการเกิด thrombosis (เพิ่ม procoagulant factor, ลด tissue plasminogen activator) แต่ใน advanced renal disease จะเกิด platelet dysfunction จาก uremic toxin
• Ix: platelet, PT, aPTT มักจะปกติ แต่พบ prolonged bleeding time
• Tx:  Desmopressin 0.3 mcg/kg (max 20 mcg) SC/IV duration > 4 ชั่วโมง ทำให้ vWF เพิ่มขึ้น ช่วยเพิ่ม platelet aggregation; อื่นๆอาจให้ cryoprecipitate, conjugated estrogens (เพิ่ม platelet function), erythropoietin (anemia); platelet transfusion มักไม่ได้ประโยชน์ เพราะจะเกิด platelet defect อย่างรวดเร็ว อาจให้ในกรณี life-threatening bleeding โดยต้องให้ร่วมกับวิธีอื่นๆ

DIC

• เกิดการกระตุ้น coagulation system อย่างมาก ทำให้เกิด intravascular thrombin, small vessel thrombosis และทำให้ clotting factor และ platelet ถูกใช้ไปอย่างมาก ร่วมกับมีการกระตุ้น fibrinolytic system เกิดการสลาย fibrin clot และทำให้เกิด bleeding ตามมา
• สาเหตุ

Infection: 10-20% เกิดจาก gram-negative sepsis; มักเกิดใน asplenia หรือ cirrhosis Carcinoma: adenocarcinomas มักเกิด thrombosis (Trousseau syndrome), CA prostate มักเกิด bleeding; Acute leukemia: PML (มักเกิด bleeding > thrombosis) Trauma: brain injury, burns, hypothermia, hyperthermia, rhabdomyolysis, fat embolism, hypoxia Organ injury: liver disease, pancreatitis Pregnancy: placental abruption, amniotic fluid embolus, septic abortion, intrauterine fetal death; HELLP Vascular: large aortic aneurysms, giant hemangiomas, vasculitis, multiple telangiectasia Envenomation: rattlesnakes, vipers ALI/ARDS; transfusion reaction (acute hemolytic reaction)

• อาการขึ้นกับสาเหตุ ถ้าสาเหตุจาก sepsis อาการจะเด่นไปทาง thrombosis (ischemic organ failure, cutaneous gangrene, thrombotic purpura); leukemia อาการจะเด่นไปทาง bleeding (petechiae, ecchymosis, hematuria); trauma, pregnancy complication จะมีทั้ง hypercoagulation และ hyperfibrinolysis

Ix: CBC, PT, aPTT, fibrinogen (ใน early DIC อาจปกติหรือเพิ่มขึ้นได้), D-dimer, FDP

International Society on thrombosis and Hemostasis Scoring System for DIC Platelet count: > 100,000 = 0; 50,000-100,000 = 1; < 50,000 = 2 FDP, D-dimer: normal = 0; mildly elevated = 2; markedly elevated = 3 Prolonged PT: < 3 s = 0; 3–6 s = 1; > 6 s = 2 Fibrinogen level: > 100 = 0; < 100 = 1

Dx: ถ้า score > 5 = overt DIC; < 5 อาจจะเป็น non-overt DIC

DDx: primary fibrinolysis (rare), liver disease (แยกจากประวัติ อาการจะค่อนข้างคงที่ D-dimer จะปกติหรือเพิ่มเล็กน้อย

Tx:

• รักษาสาเหตุ; IVF resuscitation, ATB, external cooling
• Platelet transfusion เฉพาะใน active bleeding + platelet < 50,000 หรือพิจารณาให้ในสาเหตุเสี่ยง (chemotherapy) ถ้า platelet < 10,000-20,000
• FFP 15 mL/kg หรือ 30 mL/kg (ถ้าไม่กังวลเรื่อง volume overload) โดยจะให้เมื่อ PT/aPTT > 1.5 เท่า หรือ fibrinogen < 150 mg/dL (หรือให้ fibrinogen concentrate ถ้าให้ FFP แล้วไม่ดีขึ้น)
• Vitamin K เมื่อ prolonged PT
• LMWH พิจารณาให้ในรายที่มาด้วย thrombotic complication หรือเป็น early compensated DIC (เพราะเสี่ยงต่อ VTE จึงแนะนำให้เป็น prophylaxis ในรายที่ไม่มี major bleeding)
• Tranexamic acid มีที่ใช้เฉพาะใน trauma-related DIC

FVIII inhibitors

• พบใน hemophilia A หรือเกิดขึ้นเองภายหลังเรียกว่า acquired hemophilia ส่วนใหญ่จะพบในคนอายุ 60-70 ปี  และประมาณ 50% จะมีโรค autoimmune disorders (SLE, RA, UC), lymphoproliferative disorders (MM, Waldenstrom’s macroglobulinemia, benign monoclonal gammopathy) และ allergic drug reaction (penicillin, sulfonamides, phenytoin)
• Ix: normal PT, prolonged aPTT, very low factor VIII specific assay, Bethesda inhibitor assay
• Tx: consult hematologist, factor VIII, prothrombin complex, rVIIa, desmopressin acetate, plasmapheresis
• Postpartum acquired hemophilia พบได้น้อยมาก มักเกิดในท้องแรก มาด้วย 2 เดือนหลังคลอดมี persistent vaginal bleeding โดน autoantibodies จะลดลงไปเองในเวลาหลายเดือน

Hemophilia

• Hemophilia A เกิดจาก factor VIII gene mutation และ hemophilia B เกิดจาก factor IX gene mutation ทั้งสองเป็น X-linked disorders เพราะฉะนั้นโดยปกติจะเกิดโรคกับผู้ชาย ส่วนผู้หญิงจะเป็นเพียง carrier; ประมาณ 1/3 เป็น spontaneous mutation จึงอาจไม่มีประวัติครอบครัวมาก่อน
• Dx: ตรวจ factor VIII หรือ IX level < 0.5 IU/mL (< 50% normal) ถ้า factor level > 0.3-0.4 IU/mL อาจตรวจพบ aPTT ยังอยู่ในเกณฑ์ปกติได้
• แบ่งความรุนแรง ออกเป็น mild (factor 6-40%) จะ bleeding หลัง trauma; moderate (1-5%) อาจมี spontaneous bleeding; severe (< 1%) มี severe spontaneous bleeding

Treatment

• Early factor replacement ให้พร้อมกับหรือก่อนการ resuscitation และ investigation ในรายที่สงสัย intracranial (ปวดศีรษะรุนแรงเฉียบพลัน ศีรษะกระแทก), intrathoraic, intra-abdominal, retroperitoneal (ที่พบบ่อยคือ iliopsoas muscle bleeding จะปวดสะโพกและเหยียดขาลำบาก), ocular หรือ airway bleeding
• Hemarthrosis ผู้ป่วยจะสามารถบอกได้ชัดเจน แม้ว่าอาจจะดูปกติในช่วงหลายชั่วโมงแรก
• Compartment syndrome สามารถวัด pressure ได้หลังให้ factor replacement
• Oral, mucosal bleeding ใช้ topical bovine thrombin สเปรย์ลงในตำแหน่งที่เลือดออก (หรือใช้ร่วมกับ absorbable gelatin sponge) แต่ไม่ควรใช้ซ้ำๆเพราะสามารถทำให้เกิด antibodies ต่อ factor V; อื่นๆสามารถให้ร่วมด้วย เช่น aminocaproic acid และ tranexamic acid โดยถ้าเป็นแค่ superficial injuries อาจรักษาด้วย aminocaproic acid 6 g PO/IV q 6 h (เด็ก 75-100 mg/kg) และ tranexamic acid 10 mg/kg IV q 8 h (ระวังถ้ามี hematuria) ให้นาน 1-7 วัน
• Hematuria ให้ rest และ hydration ให้เพียงพอ จะให้ factor ในกรณีที่เป็น gross hematuria 

Factor replacement มี 2 ประเภท คือ Recombinant Factor Concentrates (โอกาสเสี่ยงต่อ viral transmission น้อยที่สุด แต่จะเสี่ยงต่อ inhibitor antibodies มากกว่า), Human Plasma-Derived Factor Concentrates (มีโอกาสเสี่ยงต่อ hepatitis A, parvovirus B19); การเลือกให้ดูว่าปกติผู้ป่วยใช้ชนิดไหนอยู่ จะมี 250-4,000 IU/vial

• การคำนวณปริมาณ factor ที่จะให้ โดยสันนิฐานว่า factor น่าจะมี < 5% จึงตัดทิ้งไม่นำมาคำนวณ
• Factor VIII 1 IU/kg จะเพิ่มได้ 2% (0.02 IU/mL) เพราะฉะนั้น dose (IU) = ระดับ FVIII ที่ต้องการ x BW x 0.5; Factor VIII half-life = 8-12 h;
• Factor IX 1 IU/kg จะเพิ่มได้ 1% (0.01 IU/mL) เพราะฉะนั้น dose (IU) = ระดับ IX ที่ต้องการ x BW; Factor IX half-life 16-24 h

ระดับ factor ที่ต้องการ Laceration: ปกติไม่ต้องให้ factor ให้ pressure และ topical thrombin Early hemarthrosis หรือ mild bleeding: ให้ระดับ factor 20-40% นาน 1-3 วัน Hemarthrosis, muscle bleeding, oral bleeding: ระดับ factor 30-60% (0.3-0.6 IU/mL) นาน 3-5 วัน Retropharyngeal, GI, intra-abdominal, intrathoraic, retroperitoneal bleeding: ให้ระดับ factor 60-100% อาจต้องให้นานถึง 10 วัน CNS: ให้ระดับ factor 60-100%

• ในช่วงแรกที่ยังไม่รู้ว่าเป็น bleeding disorder อาจให้ FFP ซึ่งมี factor ทุกตัวในขนาด 1 IU/mL เพราะฉะนั้นใน 1 ถุงที่มีประมาณ 200 mL จะเพิ่มระดับ factor ได้แค่ประมาณ 3-5%; cryoprecipitate มี F VIII 100 IU/ml
• Aggressive pain control เพราะว่าจะมีอาการปวดรุนแรง แม้ว่าในรายที่มีประวัติ opioid abuse; ไม่ให้ NSAIDs, aspirin
• Mild hemophilia A (factor level > 5%) อาจจะให้ desmopressin 0.3 mcg/kg IV ใน 30 min หรือ 150 mcg nasal spray 1 ข้าง จะกระตุ้นการหลั่ง vWF แล้วไปกระตุ้นให้ FVIII ใน plasma เพิ่มขึ้น 2-4 เท่า อาจให้ซ้ำได้ในอีก 24 ชั่วโมง แต่ประสิทธิภาพจะลดลง หลังให้ยา 24 ชั่วโมงให้จำกัดน้ำ (เป็น antidiuretic) เพื่อป้องกัน hyponatremia
• การรักษาทั่วไปต้องให้ factor replacement ก่อนทำ invasive procedures (central line, A-line, LP, ABG, IM injection)
• Severe hemophilia with factor inhibitor (antibodies) ปรึกษา hematologist, ในรายที่ < 5 Bethesda inhibitor assay units อาจให้ factor replacement ในขนาดเพิ่มขึ้น หรือให้ human plasma-derived activated prothrombin complex concentrates 50-100 units/kg q 6-12 h และ recombinant activated Factor VII (NovoSeven^®) 90-120 mg/kg q 2 h

von Willebrand’s Disease

• ทำหน้าที่เป็น platelet adhesion cofactor และป้องกัน Factor VIII จาก proteolytic degradation ใน plasma เพราะฉะนั้นเมื่อขาด vWF จึงทำให้มีอาการคล้าย mild hemophilia A
• แบ่ง vWD ออกเป็น 3 type ได้แก่ Type 1 (80%) ลดปริมาณลงเหลือ 20-50%; Type 2 (15%) vWF ผิดปกติ; Type 3 (< 10%) แทบจะไม่มี vWF

Treatment

• Type 1 ให้ desmopressin 0.3 mcg/kg IV ใน 30 min หรือ 150 mg nasal spray 1 ข้าง อาจให้ซ้ำได้ในอีก 24 ชั่วโมง แต่ประสิทธิภาพจะลดลง หลังให้ยา 24 ชั่วโมงให้จำกัดน้ำ (เป็น antidiuretic) เพื่อป้องกัน hyponatremia
• Type 2,3 หรือ type 1 ที่ไม่ตอบสนองต่อยา ให้ factor VIII concentrates 30-50 IU/kg; ในกรณี life-threatening emergencies ที่ไม่มี factor VIII concentrates ให้ cryoprecipitate 10 bag IV q 12-24 h +/- platelet transfusion ใน type 3 ที่ไม่ตอบสนองต่อ vWF-containing plasma products
• การรักษาอื่นๆ เช่น OCP สำหรับ menstrual bleeding; Antifibrinolytic agent (aminocaproic acid, tranexamic acid) mouthwash x 5-10 วัน หลังจากการบาดเจ็บหรือผ่าตัดในช่องปาก

Ref: Tintinalli ed8th