Acquired hemolytic anemia

Acquired hemolytic anemia

Hemolytic anemia แบ่งออกเป็น

1. Inherited hemoglobin disorders ได้แก่ ความผิดปกติของ membrane (เช่น HS), ความผิดปกติของ enzyme (เช่น G-6-PD deficiency), ความผิดปกติของ Hb (เช่น sickle cell disease, thalassemia)
2. Acquired hemolytic anemia ได้แก่ immune (autoimmune, alloimmune, drug induced), microangiopathic syndromes (TTP, HUS), macrovascular hemolysis (prosthetic heart valve), อื่นๆ (infection, envenomation, chemical, trauma)

Ix: Hb, Hct (ลดลง); reticulocyte count (เพิ่ม), PBS (schistocyte=intravascular hemolysis; spherocytes=extravascular hemolysis); LDH, K (เพิ่ม หลั่งจาก RBC); haptoglobin (ลด เพราะจับกับ free hemoglobin แสดงถึง intravascular hemolysis), free hemoglobin (เพิ่ม แสดงถึง intravascular hemolysis); hemoglobinuria, TB, IB, urinary urobilinogen เพิ่มขึ้น

Immune-mediated acquired hemolytic anemia

แบ่งออกเป็น 3 กลุ่ม ได้แก่ autoimmune, alloimmune และ drug induced

Autoimmune hemolytic anemia

• AIHA ในไทยมักพบในผู้หญิงอายุ 20-30 ปี สามารถแบ่งออกเป็น primary หรือ idiopathic และ secondary มีสาเหตุ เช่น lymphoproliferative (lymphoma, CLL, AILD), autoimmune (SLE, Evan’s syndrome), infectious disease (mycoplasma, HIV, infectious mononucleosis)
• Direct Coombs test (direct antigen test: DAT) เป็นการตรวจหา IgG หรือ complement บนผิวของ RBC แต่ต้องรู้ว่ามีหลายภาวะนอกจาก AIHA ที่ทำให้ positive ได้ เช่น transfusion reaction, hemolytic disease of newborn, transplantation, drug-related hemolytic anemia, IVIG, Rh(D)IG, antilymphocyte -/ antithymocyte globulin therapy, sickle cell disease, β-thalassemia, renal disease, MM, Hodgkin’s disease, SLE, HIV
• Indirect Coombs test เป็นการตรวจหา autoantibodies ใน serum บอกได้ว่า autoantibodies มีมากจนอิ่มตัวในการจับกับ antigen บนผิวของ RBC จึงมีความสำคัญในการวินิจฉัย AIHA น้อยกว่า DAT
• AIHA สามารถแบ่งออกตามชนิดของ autoantibody ได้แก่ warm type, cold type, mixed type
• Warm AIHA (70-80%) เป็น primary 50% และ secondary 50% เกิดจาก IgG autoantibody ต่อ Rh(D) antigen  จะเป็น extravascular hemolysis จาก antibody-coated RBC โดยส่วนใหญ่จะโดนจับกินโดย splenic macrophage และส่วนน้อยโดย hepatic macrophage (Kupffer cell) หลังจากที่ RBC โดน partial phagocytosis จะเปลี่ยนโครงสร้างเป็น spherocyte; Tx: prednisolone 1-2 mg/kg/d x 3-4 สัปดาห์, การรักษาอื่นๆ เช่น monoclonal antibodies, immunosuppressive agents, semisynthetic androgens, splenectomy, plasma exchange, IVIG; blood transfusion กรณีที่เป็น life-threatening anemia ซึ่งการทำ G/M จะใช้แรงงานและระยะเวลามาก (อาจ > 6 ชั่วโมง) ถ้าในกรณีฉุกเฉินให้ least incompatible unit ช้าๆและในขนาดที่น้อยที่สุดที่จำเป็น
• Cold AIHA มี cold autoantibodies ทำให้ RBC จับตัวกันเมื่ออุณหภูมิเย็น ส่วนใหญ่เป็น extravascular hemolysis โดย hepatic macrophage (Kupffer cell); secondary cold antibody ประมาณ 50% เกิดจาก lymphoproliferative disorder รองมาคือ infection; แบ่ง cold AIHA ออกเป็น 2 ชนิดหลักๆได้แก่
• Cold agglutinin disease ถูกกระตุ้นจากอากาศเย็น โดยเฉพาะใน peripheral circulation ทำให้เกิด acrocyanosis, tissue necrosis/gangrene (secondary Raynaud’s phenomenon และ vascular occlusion), livedo reticularis; primary มักพบในผู้หญิง พบสูงสุดที่อายุ 70 ปี มาด้วย chronic recurrent hemolysis; secondary อาจจะเป็นหลัง infection (Mycoplasma, EBV, adenovirus, CMV, influenza, VZV, HIV, E. coli, L. monocytogenes, T. pallidum) และหายจะใช้เวลาประมาณ 2-3 สัปดาห์; Ix: DAT มักจะ negative (โดนล้างออกระหว่างการตรวจ); Tx ให้รักษาความอบอุ่น โดยเฉพาะแขนขาหูจมูก, folate supplement, อาจให้ IVIG+plasmapheresis; มักไม่ตอบสนองต่อ steroid หรือ splenectomy; การให้ blood transfusion ให้ที่ T 37^oC แต่อาจทำให้ hemolysis แย่ลงได้
• Paroxysmal cold hemoglobinuria เกิดจาก biphasic hemolysin IgG ชื่อว่า Donath-Landsteiner (D-L) antibody ซึ่งจับกับ RBC (P antigen) ที่อุณหภูมิต่ำ แต่ทำให้เกิด intravascular hemolysis ที่ physiologic temperature มีอาการปัสสาวะสีเข้ม ไข้สูง หนาวสั่น ปวดศีรษะ ปวดท้องบิด คลื่นไส้ อาเจียน ถ่ายเหลว ปวดขา ปวดหลัง ถูกกระตุ้นจากอากาศเย็น  อาจมี cold urticaria, extremities paresthesia, Raynaud’s phenomenon; primary พบได้น้อยมาก เกิดในผู้ใหญ่, secondary พบในเด็ก ตามหลัง URI, measles, mumps, EBV, CMV, varicella, adenovirus, influenza, M. pneumoniae, H. influenza, E. coli ส่วนใหญ่หายเอง ในรายที่เป็นรุนแรงอาจใช้เวลาหลายสัปดาห์ จะพบ hemoglobinuria, อาจพบ methemoglobinemia และอาจเกิด ARF ได้; ในผู้ใหญ่อาจเกิดจาก syphilis; Ix: PBS จะพบ eryhtrophagocytosis, D-L IgG testing, DAT มักจะ positive; Tx: รักษาความอบอุ่น พิจารณาให้ steroid ในเด็กที่มี severe hemolysis, ในผู้ใหญ่อาจให้ rituximab; ให้ transfusion โดยใช้ blood warmer ให้เฉพาะในรายที่ severe hemolysis แต่อาจกระตุ้นให้ antibodies มากขึ้นได้ 
• Mixed-type AIHA สัมพันธ์กับ lymphoproliferative และ autoimmune disease (โดยเฉพาะ systemic lupus) มักเป็นเรื้อรังและมี severe exacerbation; Tx: ให้ steroid, immunosuppressive, splenectomy

Alloimmune hemolytic anemia

• เกิดจากการที่ร่างกายของผู้ป่วยได้รับ allogenic RBCs ทำให้เกิดการสร้าง alloantibody เช่น ในแม่ที่เป็น Rh(D)-negative และลูกในท้องเป็น Rh(D)-positive โดยแม่อาจ exposure ต่อ RBC ของลูก (fetomaternal hemorrhage)  ระหว่าง amniocentesis, delivery ทำให้สร้าง IgG ซึ่งสามารถผ่าน placenta ไปทำให้เกิด hemolytic disease of the newborn (severe case ทำให้เกิด hydrop fetalis) การให้ anti-D IgG เมื่อมี fetomaternal hemorrhage จะยับยั้งการเกิด alloantibody ได้ รักษาโดยการทำ intrauterine หรือ intravascular fetal transfusion +/- plasma exchange และ IVIG; พบ alloimmune hemolytic anemia ได้จากคนที่เคยได้ RBC transfusion มาก่อนแล้วต่อมาภายหลังได้ transfusion อีกจะมี fever, chest, flank pain, tachypnea, tachycardia, hypotension, hemoglobinuria, oliguria ในรายที่มี high alloantibody titers จะเกิดอาการทันที หรืออาจเกิดอาการ delay ได้ 3-7 วัน

Drug-induced hemolytic anemia

• พบได้น้อยมาก ยาที่อาจทำให้เกิด เช่น cefotetan, ceftriaxone, cephalothin, fludarabine, interferon, oxaliplatin, diclofenac, mefenamic acid, phenacetin, tolmetin, penicillin G, piperacillin, catechin, levodopa, methyldopa, nomifensine, quinidine, rifampicin; การตรวจ DAT อาจ positive หรือ negative ก็ได้

Microangiopathic syndromes

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

• มักพบในผู้ใหญ่ มีอาการเด่นทาง neurological effect; Pentad: CNS abnormality, renal pathology, microangiopathic hemolytic anemia (MAHA), thrombocytopenia
• เกิดจากการลดลงของ ADAMT-13 activity level < 10% ซึ่งเป็น enzyme ที่ป้องกันไม่ให้ vWF monomer กลายเป็น multimer ซึ่งทำให้เกิด intravascular thrombi ร่วมกับมีปัจจัยกระตุ้น ได้แก่ pregnancy (แยกจาก HEELP, preclampsia โดยสงสัย TTP ในรายที่ GA < 24 wk.), infection (HIV), inflammation (pancreatitis), medication (influenza vaccine, ciprofloxacin, quinine; sirolimus เมื่อใช้ร่วมกับ cyclosporine, risperidone, clopidogrel, lansoprazole, valacyclovir, mitomycin, infliximab, ticlopidine)
• เกิดอาการจาก microthrombi ได้แก่ seizure, stroke, coma, ARF; ตรวจพบ severe anemia, thrombocytopenia (< 20,000), พบลักษณะของ intravascular hemolysis, renal injury/failure; ตรวจ coagulation study ปกติ
• Tx: plasma exchange 40 mL/kg (up to 1-1.5 เท่าของ plasma volume) OD, อาจให้ FFP ระหว่างรอทำ plasma exchange; พิจารณาให้ factor VIII concentrate (มี ADMAT-13) ในรายที่มี plasma allergy; อื่นๆ เช่น RBC transfusion, anticonvulsants, antihypertensives, hemodialysis; หลีกเลี่ยง platelet transfusion ยกเว้นใน life-threatening bleeding หรือ ICH; อาจให้ aspirin ในรายที่มีข้อบ่งชี้ ที่ยังคงมี platelet เพียงพอ; autoimmune TTP อาจให้ corticosteroid, rituximab, cyclosporine

Hemolytic uremic syndrome (HUS)

• มักพบในเด็ก อาการเด่นทาง renal system แบ่งออกเป็น typical HUS และ atypical HUS
• Typical HUS พบในเด็ก เกิด 1 สัปดาห์ตามหลัง diarrhea (มักจะ bloody) จากเชื้อ Shiga toxin producing E. coli O157:H7 (verocytotoxin) เชื้ออื่นๆ เช่น Shigella, Yersinia, Campylobacter, Salmonella
• Atypical HUS พบในเด็กโตหรือผู้ใหญ่ เกิดจากเชื้อ Streptococcus pneumoniae, EBV หรืออาจเกิดจาก bone marrow transplantation, ได้ immunosuppressant หรือ CMT
• เมื่อดูดซึม Shiga toxin เข้าไปในร่างกาย จะไปจับกับ receptor ที่ renal tubular epithelial และ endothelial cells และบางส่วนที่ cerebral, colonic epithelial และ endothelial cells และ pancreas ซึ่ง toxin-mediated microvascular injury ทำให้เกิด platelet aggregation จนเกิด thrombocytopenia และเกิด MAHA จาก shearing ของ RBC กับ microthrombi นำไปสู่ tissue ischemia/necrosis การเกิด microthrombi ที่ pancreas ทำให้บางครั้งจะมาด้วย new-onset DM ได้
• อาการมักเกิดตามหลัง diarrhea 2-14 วัน ช่วง diarrhea ถ้าตรวจ stool ใน bloody diarrhea จะพบ Shiga toxin-producing diarrhea; Ix: ตรวจหา hemolytic anemia, electrolyte, Cr (หา nephropathy), UA (RBC, RBC cast, protein)
• Tx: รักษาตามอาการ hydration, pain control, RBC/platelet transfusion (significant anemia, profound thrombocytopenia + active bleeding), hemodialysis, ATB อาจทำให้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด HUS; atypical HUS ให้ aculizumab

Macrovascular hemolysis

• Prosthetic heart valve เกิดจาก turbulent blood flow ใน valve รุ่นเก่าๆ แต่ในรุ่นใหม่จะเกิดจาก paravalvular leak; อื่นๆพบได้จาก Intracardiac patch repair, aortofemoral bypass, coarctation of the aorta, severe aortic valve disease, ventricular assist device, และในคนที่ต้องการ extracorporeal circulation (bypass, HD)
• ตรวจพบ schistocytes จาก PBS, ลักษณะของ intravascular hemolysis
• Tx: ในรายที่มี mild macrovascular hemolysis ให้ iron, folate; β-blocker ช่วยลด shearing stress; Pentoxifylline ช่วงลด blood viscosity และเพิ่ม RBC flexibitlity/deformability; ใน severe hemolysis อาจต้องให้ transfusion

สาเหตุอื่นๆที่ทำให้เกิด hemolysis ได้แก่ infection (malaria, Bebesiosis, C. perfingens, leptospirosis), envenomation (Hymenoptera stings, Brown recluse spider, pit viper, elapidae, viperinae), chemical (Arsine, naphthalene), trauma (march hemoglobinuria)

Ref: Tintinalli ed8th