Clotting disorders (Thrombophilia)

Clotting disorders (Thrombophilia)

ประวัติที่ทำให้สงสัยภาวะ thrombophilia ได้แก่

• Thrombosis ในคนอายุ < 45 ปี
• Recurrent thrombotic events หรือ fetal loss
• ประวัติครอบครัวเป็น thrombosis หรือ recurrent fetal loss
• Thrombosis ที่ไม่ใช่ในตำแหน่งปกติ เช่น mesenteric, cerebral, axillary, portal veins

Ix: ในช่วง acute thrombosis หรือผู้ป่วยกิน warfarin อยู่ค่า factor level จะเชื่อถือไม่ได้

Tx:

• วิธีการรักษา thrombosis ในช่วงแรกจะคล้ายกันระหว่างคนที่มีและไม่มีภาวะ thrombophilia แต่จะต่างกันที่ระยะเวลาในการรักษา
• ควรส่งต่อผู้ป่วยเพื่อวินิจฉัยและรักษาภาวะนี้  ให้ยา prophylaxis เมื่ออยู่ในสภาวะเสี่ยง เช่น pregnancy, postpartum period, surgery, prolonged travel
• หลีกเลี่ยงการให้ estrogen ในรูป OCP หรือ hormone replacement therapy

Activated protein C resistance (Factor V Leiden)

• เกิดจาก factor V Leiden mutation เป็น autosomal dominant (พบ 5% ใน US ที่สืบเชื้อสายมาจาก European)
• ใน heterozygous จะเสี่ยงต่อ DVT เพิ่มขึ้น 7 เท่า ถ้าเป็น homozygous จะเสี่ยงเพิ่มเป็น 20 เท่า และทำให้เกิด pregnancy complication (severe pre-eclampsia, placental abruption, fetal growth restriction, stillbirth)

Prothrombin gene mutation (20210A)

• เป็น autosomal dominant (พบ 2% ใน Caucasians)
• Prothrombin level เพิ่มขึ้นประมาณ 30% ทำให้เกิด DVT และ pregnancy complication เช่นเดียวกับ factor V Leiden

Antithrombin deficiency

• เป็น autosomal dominant (พบบ่อยในคน Asian) แบ่งเป็น 2 type คือ Type 1 ระดับ antithrombin ลดลงและ Type 2 ระดับ antithrombin ปกติ แต่เสีย function จากการเปลี่ยนโครงสร้างของ protein
• ใน heterozygous จะเสี่ยงต่อการเกิด thrombosis เพิ่มขึ้น 5 เท่า ส่วนใหญ่เป็น pregnancy complication และ VTE; ใน homozygous จะเสียชีวิต

Protein C และ protein S deficiency

• เป็น autosomal dominant (พบบ่อยในคนญี่ปุ่นและคนจีน) มีทั้งแบบที่ปริมาณลดลงหรือแบบที่สูญเสีย function
• พบแต่ heterozygous (homozygous จะมาด้วย neonatal purpura fulminans) อาการเหมือน antithrombin deficiency แต่อาการแสดงหลากหลายกว่า บางรายอาจไม่เกิด inappropriate thrombosis
• เสี่ยงต่อการเกิด warfarin-induced skin necrosis

Hyperhomocysteinemia

• เกิดจากการขาด enzymes (methylenetetrahydrofolate reductase, cystathionine β-synthase, methionine synthase) ที่ใช้ในการ metabolism ของ homocysteine
• ใน heterozygotes (ของ enzyme 2 ตัวแรก พบ 15% ของ European, Middle East, Asian) เพิ่มความเสี่ยงต่อ arterial และ venous thrombosis และ atherosclerosis
• Homozygous inheritance (congenital homocystinuria) จะมีปัญหาของ skeletal และ ocular และมี mental retardation, developmental delay, thrombosis

Acquired clotting disorders ได้แก่

• Pregnancy, estrogen use: สัมพันธ์กับปริมาณของ estrogen ถ้าใช้ OCP ในคนที่เป็น heterozygosity ของ factor V Leiden จะเสี่ยงต่อ thrombosis เพิ่มขึ้นประมาณ 15 เท่า
• Malignancy: ความเสี่ยงต่อ VTE จะสูงสุดใน 3 เดือนแรกหลังการวินิจฉัย โดย CA ที่มักทำให้เกิด thrombosis ได้แก่ pancreatic, brain, AML, gastric, esophageal, gynecologic, kidney, lung cancers; นอกจากนี้ยังอาจมาด้วย arterial thrombosis (AMI, stroke), chronic DIC, non-bacterial thrombotic endocarditis, migratory superficial thrombophlebitis, thrombotic microangiopathy
• Heparin-induced thrombocytopenia: เกิดจากการที่มี antibody ต่อ heparin-platelet factor 4 complex (มีหน้าที่ยับยั้ง local antithrombin activity ทำให้เกิด coagulation) ทำให้เกิดการกระตุ้น complex ทำให้เกิด clot ขึ้นจนทำให้ platelet ลดลงเหลือ 50,000-60,000 (ลดลง 50%) ภายใน 5-15 วันหลังได้ heparin แต่ผู้ป่วยจะอยู่ในภาวะ hypercoagulable อีกหลานวันถึงหลายสัปดาห์แม้ว่าจะหยุดให้ heparin แล้วก็ตาม; Tx ให้หยุด heparin และให้ anticoagulant อื่นแทนในสัปดาห์แรก หลีกเลี่ยงการให้ warfarin เพราะเพิ่มความเสี่ยงต่อ microvascular thrombosis (จาก transient protein C deficiency)
• Warfarin-induced skin necrosis: เมื่อให้ warfarin จะไปยังยั้งการสร้าง vitamin K dependent coagulation factors แต่ protein C จะลดลงก่อนตัวอื่นๆ ทำให้เกิด hypercoagulable stage จะมาด้วย painful, red lesions มักเป็นที่ extremities, breasts, trunk หรือ penis เริ่มจาก central erythematous macule ขยายใหญ่ขึ้นในเวลาหลายชั่วโมง และกลายเป็น localized edema และมี central purpuric zone/necrosis สามารถป้องกันโดยไม่ให้ warfarin loading dose และให้ LMWH ไปจนกว่า INR จะได้ระดับที่ต้องการ ถ้าพบภาวะนี้ให้สงสัย inherited protein C deficiency
• Antiphospholipid syndrome: พบบ่อยในผู้หญิง เป็น autoimmune disease มี antibody ที่สำคัญคือ β₂-glycoprotein I และ lupus anticoagulant ซึ่งพบได้ถึง 5% ในคนอายุน้อยและเพิ่มขึ้นเมื่ออายุมากขึ้นและมี comorbid conditions แต่มีเพียงส่วนน้อยที่เกิด APS; ซึ่งส่วนใหญ่จะมาด้วย recurrent thrombosis เช่น venous thrombosis (DVT, portal, cerebral, hepatic, renal, retinal), arterial thrombosis (MI, stroke), fetal loss (GA > 10 wk.), preterm labor, LBW, pre-eclampsia, migraine, Sneddon’s syndrome (stroke + HT + livedo reticularis), subcortical dementia, chorea, dysphagia, GBS, seizure, optic neuritis, valvular abnormality (Libman-Sacks endocarditis), syndrome X, osteonecrosis, acalculus cholecystitis with gallbladder necrosis; 1% จะมาด้วย catastrophic APS (fulminant MOF) โอกาสเสียชีวิตประมาณ 50% รักษาโดยการให้ anticoagulant, steroids, plasmapheresis, IVIG
• Others เช่น nephrotic syndrome, vasculitis, hyperviscosity syndrome, diabetes, HIV

Ref: Tintinalli ed8th