Diabetic ketoacidosis

Hyperglycemic crisis

DM ระยะแรก เมื่อ insulin มีน้อยลง โดยเฉพาะในช่วง fasting ทำให้ fuel storage ออกมา เกิดภาวะ hyperglycemia แต่เมื่อเกิด hyperglycemia ในระยะนี้ที่ยังมี β cells พอเหลืออยู่ จะสามารถกระตุ้นให้ insulin หลั่งออกมามากขึ้นกลับไปควบคุมระดับ glucose ได้ เมื่อโรคดำเนินมากขึ้น ถึงแม้จะมีภาวะ hyperglycemia ก็ไม่สามารถไปกระตุ้นให้ insulin หลั่งออกมาได้เพียงพอ ทำให้ cell ไม่สามารถนำ glucose ไปใช้ได้และทำให้ภาวะ hyperglycemia คงอยู่ เกิดภาวะ cellular starvation จะไปกระตุ้น  counterregulatory hormone (glucagon, catecholamine, cortisone, GH) ทำให้เกิด gluconeogenesis และ glycogenolysis เพิ่มขึ้น ร่างกายจะหันไปใช้ protein และ adipose stores แทน ซึ่งในกระบวนการ lipolysis จะทำให้ fat กลายเป็น free fatty acids และ glycerol; ส่วน protein จะกลายเป็น amino acid; ซึ่ง glycerol และ amino acid จะกลับไปเป็นสารตั้งต้นในการทำให้เกิด gluconeogenesis อีก Free fatty acid ที่เกิดขึ้นจะจับกับ albumin และเปลี่ยนเป็น ketone bodies ที่ตับ โดย ketone เริ่มแรกจะเป็น β-hydroxybutyrate (βHB) และ acetoacetic acid (AcAc) ทำให้เกิดภาวะ ketoacidosis; ภายหลัง acetoacetate จะ metabolized เป็น acetone; แต่เมื่อขาด insulin ทำให้สมอง หัวใจ และ skeletal muscle ก็ไม่สามารถนำ ketone ไปใช้เป็นแหล่งพลังงานได้ เมื่อเกิด hyperglycemia นานๆจะทำให้เกิด glycosuria เกิด osmotic diuresis ทำให้เกิด volume depletion และสูญเสีย electrolytes ต่างๆ (Na, Cl, PO2, K, Ca, Mg, N) ไปทางปัสสาวะ ซึ่งภาวะ volume depletion จะไปกระตุ้นระบบ renin-angiotensin-aldosterone system ยิ่งไปกระตุ้นให้เกิด renal K loss มากขึ้น เมื่อมี ketonuria มากๆ จะทำให้เกิดการขับ ketoanions (bicarbonate) ไปด้วย โดยแลกกับการดูดกลับ chloride ทำให้เกิดภาวะ hyperchloremic acidosis ร่วมด้วย ในการสลาย adipose tissue จะทำให้เกิดการสร้าง prostaglandins I2 และ E2 มีผลทำให้เกิด vasodilatation ไปส่งเสริมภาวะ volume depletion ให้แย่ลงไปอีก นอกจากนี้ยังเป็นสาเหตุของอาการคลื่นไส้ อาเจียน และปวดท้องอีกด้วย

อาการและอาการแสดง ของ DKA เป็นอาการของ hyperglycemia, volume depletion และ acidosis

• ช่วงแรกที่มี hyperglycemia จะทำให้เกิด osmotic diuresis ผู้ป่วยอาจ compensate โดยการดื่มน้ำมากขึ้น จนกระทั่งมีภาวะ ketoacidosis ร่างกายจะชดเชยโดยการเพิ่ม ventilation (Kussmaul respiration) อาจมี fruity odor จาก acetone
• ภาวะ acidosis ร่วมกับ prostaglandin I₂ และ E₂ จะทำเกิด peripheral vasodilation ทำให้ภาวะ volume depletion รุนแรงขึ้น (tachycardia, orthostasis, hypotension, poor skin turgor, dry mucosa) และยังทำให้เกิดอาการ N/V, abdominal pain ซึ่งต้องแยกจากอาการปวดท้องจาก precipitation cause เช่น pancreatitis
• Alteration of consciousness ส่วนใหญ่เกิดจากการเพิ่มขึ้นของ serum osmolality (> 320 mOsm/L); ปัจจัยอื่นๆ เช่น metabolic acidosis, low ECF volume, poor hemodynamics

การวินิจฉัย

• DKA: BG > 250 mg/dL, AG > 10 mEq/L, HCO₃^- < 15 mEq/L, pH < 7.3 with moderate ketonuria หรือ ketonemia

**อาจพบ euglycemic ketoacidosis ในรายที่เพิ่งได้ insulin, คนที่ gluconeogenesis ไม่ดี (alcoholic abuse, liver failure), starvation, depression, pregnancy, type 1 DM ที่อายุน้อยและอาเจียน, on SGLT-2 inhibitors

• HHNS: BG > 600 mg/dL, serum osmolality > 315 mOsm/kg, HCO₃^- > 15 mEq/L, pH > 7.3, minimal หรือ no ketonemia

DDx: วินิจฉัยแยกโรคที่ทำให้เกิด wide AG acidosis อื่นๆ เช่น AKA, lactic acidosis (metformin with renal failure), uremic acidosis เป็นต้น

หา precipitating cause และ complication จาก DKA ได้แก่ insulin (ขาดยา ลดขนาด), infection, pregnancy, hyperthyroidism, pheochromocytoma, Cushing’s disease, drug (thiazide, steroid, antipsychotic, sympathomimetic), heat-related illness, AMI, stroke, pulmonary embolism, pancreatitis, GIB, major trauma, surgery เป็นต้น

Ix: Glucose POCT, urine strip (ketonuria), ECG (AMI, hyperkalemia); CBC, BUN, Cr, electrolyte, Ca, Mg, PO₄, VBG; UA; Lab อื่นๆที่สงสัย เช่น cardiac enzyme, DIC panel, beta-HCG, LFTs, toxicology, TFTs, lipase, alcoholic level, urine drug screen, CSF studies, stool studies, sputum, H/C, CXR, film abdomen/pelvis, chest CT

• Lab ส่วนใหญ่จะตรวจ ketone ใน serum และ urine ด้วย nitroprusside reagent ซึ่งจะตรวจหาค่าของ AcAc แต่ไม่สามารถตรวจ acetone และ βHB ได้ แต่เมื่อรักษาแล้วอาการดีขึ้น βHB ซึ่งมีความเป็นกรดสูงกว่าจะเปลี่ยนเป็น AcAc ทำให้ดูเหมือนภาวะ ketone level เพิ่มขึ้น ทำให้การตรวจ ketone ไม่สามารถใช้ monitor การรักษาได้; **แต่ปัจจุบันมี capillary blood ketone POCT ที่จะวัดค่า βHB ได้ ทำให้สามารถใช้เป็นตัว monitor DKA ได้
• DKA นอกจากจะตรวจพบ wide AG metabolic acidosis แล้ว ยังอาจมี hyperchloremic acidosis ได้ (ดูกลไกข้างต้น) โดยเฉพาะในคนที่ hydration ดีและ GFR ยังดี บางรายอาจมีภาวะ metabolic alkalosis จาก osmotic diuresis, vomiting, หรือใช้ diuretic ซึ่งถ้า metabolic alkalosis มากๆอาจทำให้ pH ปกติได้ แต่จะพบภาวะ wide AG
• VBG pH จะต่ำกว่า ABG ประมาณ 0.03 ซึ่งเอามาใช้แทนกันได้ ค่า PCO₂ จะต่ำลง เกิดจากการ compensate ภาวะ metabolic acidosis แต่ถ้าต่ำกว่าที่คำนวณได้ให้คิดถึงว่ามีภาวะ primary respiratory alkalosis เช่น pneumonia, PE, sepsis ร่วมด้วยหรือไม่
• K โดยรวมในร่างกายจะลดลงจาก renal loss แต่มักจะตรวจพบ potassium level ปกติ หรือ สูง จากการที่ K shift ออกจาก cell จากภาวะ acidosis และ hyperglycemia ทำให้ intravascular osmolality สูง ซึ่งพบว่าระหว่างการรักษา K จะลดลงประมาณ 1.5 mEq/L ไปพร้อมๆกับการให้ insulin และการลดลงของ serum glucose
• Na ที่รายงานจาก lab ให้แก้ตามระดับของ glucose โดยเพิ่ม Na 1.6 mEq ต่อ 100 mg ของ glucose ที่มากกว่า 100 mg/dL และเพิ่ม 2.4 mEq ต่อ 100 mg ของ glucose ที่มากกว่า 400 mg/dL
• Cr อาจตรวจได้เพิ่มขึ้นจากการถูกรบกวนโดย nitroprusside assay แต่อาจเพิ่มจาก prerenal azotemia
• LFTs อาจเพิ่มขึ้นจาก fatty infiltration ในตับ ซึ่งจะดีขึ้นเองเมื่อหายจากภาวะ acidosis
• CBC พบ leukocytosis จาก hemoconcentration และ stress แต่ถ้า WBC > 25,000 หรือ band > 10,000 บ่งชี้ว่าน่าจะมี infection ร่วมด้วย

Tx:

     0. ECG monitoring; เปิด IV 2 เส้น เป็น NSS IV rehydration และ 0.45%NSS IV KVO; หา precipitating cause

1. Fluid และ Sodium
• ถ้ามีภาวะ severe hypovolemia (HR > 120, SBP < 100, RR > 20, UO < 0.5 mL/kg/h, skin turgor, cool, pale, capillary refill > 3 s) ให้ bolus 0.9% NSS 15-20 mL/kg/h ในชั่วโมงแรก และประเมิน hydration status ซ้ำทุกชั่วโมง
• เมื่อผู้ป่วยพ้นจากภาวะ severe hypovolemia แล้วให้ 0.9% NaCl (ถ้า corrected Na < 135 mEq/L) หรือ 0.45% NaCl (ถ้า corrected Na > 135 mEq/L) rate 250-500 mL/h
• ผู้ใหญ่จะขาดน้ำเฉลี่ย 100 mL/kg (5-10 L) หรือแก้โดยประมาณ 2 L ใน 0-2 h then 2 L ใน 2-6 h then 2 L ใน 6-12 h
• ระวังภาวะแทรกซ้อนจากการ over-resuscitation ในเด็กและผู้สูงอายุ
2. Potassium
• Total-body K deficits ประมาณ 3-5 mEq/kg; ให้คำนวณว่า K จะเปลี่ยนแปลงเป็นเท่าไหร่หลังจากที่ pH กลับมาเป็นปกติ โดย pH ที่ลดลง 0.1 จะทำให้ K เพิ่มขึ้น 0.5
• ถ้า K⁺ < 3.3 mEq/L ให้ K 20-30 mEq/h (ให้ PO ดีที่สุด ถ้าให้ IV ต้อง < 10 mEq/h ใน peripheral line และ < 20 mEq/h ใน central line) และไม่ให้ RI จนกว่า K⁺ > 3.5 mEq/L
• ถ้า K⁺ 3.3-5.2 mEq/L ให้ add KCl 20-30 mEq ต่อ liter ของ IV fluid อย่างน้อย 4 ชั่วโมง (ให้ K น้อยกว่านี้ ถ้า oliguria หรือ renal insufficiency)
• ถ้า K > 5.2 mEq/L ให้ monitor ECG แต่ K มักจะลดลงหลังให้ fluid และ insulin อาจให้ albuterol NB เพื่อลด K ชั่วคราว
• ตรวจ electrolytes ซ้ำทุก 2 ชั่วโมง ให้รักษาระดับ K⁺ อยู่ระหว่าง 4-5 mEq/L
3. Insulin (เมื่อไม่มีภาวะ hypokalemia < 3.3 mEq/L อาจให้ตั้งแต่แรกหรือหลังจาก fluid bolus)
• ให้ RI drip 0.1-0.14 units/kg/h
• หลังจากให้ RI 1 ชั่วโมง ถ้า serum glucose ไม่ลดลง > 10% อาจให้ bolus RI 0.14 units/kg และให้ RI drip rate เดิม หรือเพิ่ม RI rate อีก 1 unit/h
• ตรวจ serum glucose ทุก 1 ชั่วโมง ซึ่ง glucose ปกติจะลดลงประมาณ 50-75 mg/dL/h
• เมื่อ glucose < 200 mg/dL ใน DKA หรือ < 300 mg/dL ใน HHS ให้ลด rate RI ลงเป็น 0.02-0.05 units/kg/h และเปลี่ยน IV fluid เป็น 5DN/2 rate 150-250 mL/h โดยรักษาค่า glucose ให้อยู่ระหว่าง 150-200 mg/dL ใน DKA และ 200-300 mg/dL ใน HHS
• เมื่อ BG < 200 mg/dL, HCO₃^– > 15 mEq/L, venous pH > 7.3, AG < 12 mEq/L และผู้ป่วยกินได้ให้หยุด glucose IV ให้ RI 10 units SC ก่อนจะหยุด RI drip 30-60 นาที และให้ 80% ของ long-acting insulin ก่อนหยุด RI drip 1-2 h และตรวจ glucose ทุก 2 ชั่วโมง
4. Bicarbonate
• ปกติภาวะ acidosis จะดีขึ้นเอง หลังจากให้ fluid และ insulin จากการไปยับยั้งกระบวนการ lipolysis 
• ถ้า pH < 6.9 ให้ 7.5%NaHCO₃ 100 mL + sterile water 400 mL + KCl 20 mEq IV drip ใน 2 ชั่วโมง และให้ซ้ำจนกว่า pH > 7.0
• ในรายที่หลังให้การรักษาอย่างเหมาะสมแล้วแต่ยังมีภาวะ acidosis ให้พิจารณาหาสาเหตุอื่นๆเพิ่มเติม  
5. Phosphate ถ้า phosphate < 1.0 mg/dL อาจให้ K₂PO₄ 2.5-5 mg/kg IV ทดแทน โดยต้อง monitor serum Ca ระหว่างให้ phosphate ทดแทน
6. Magnesium ถ้า Mg < 2.0 mEq/L หรือมีอาการสงสัย hypomagnesemia ให้ MgSO₄ 2 gm IV > 1 h; ตรวจ Mg, Ca ซ้ำตรวจทุก 2 ชั่วโมงถ้ามี hypomagnesemia หรือ hypocalcemia; ถ้า initial lab ปกติให้ตรวจซ้ำอีก 24 ชั่วโมง

สิ่งที่ต้องเฝ้าระวังได้แก่

• Hydration status เพื่อปรับ IV fluids ทุก 1 ชั่วโมง
• Glucose POCT ทุก 1 ชั่วโมง
• Electrolyte  และ VBG ทุก 2 ชั่วโมง

Resolution ของ DKA เมื่อ BG < 200 mg/dL, HCO₃^– > 15 mEq/L, venous pH > 7.3, AG < 12 mEq/L

Resolution ของ HHS เมื่อ serum osmolality ปกติ ผู้ป่วยรู้สติดี สัญญาณชีพปกติ

ภาวะแทรกซ้อนจากการรักษา ได้แก่

• Hypoglycemia, hypokalemia, hypophosphatemia
• ARDS พบได้น้อย มักเป็นในคนสูงอายุ ที่ EF ไม่ดี ที่ให้ IVF เร็วเกินไป
• Cerebral edema พบในคนอายุน้อย เกิดจากการให้ IV hypotonic และรักษา hyperglycemia เร็วเกินไป จะมีอาการปวดศีรษะรุนแรง กลั้นปัสสาวะไม่อยู่ ซึม พฤติกรรมเปลี่ยน อาจทำให้ pupil, BP, Temp เปลี่ยนแปลง ชัก bradycardia ได้ ให้ตรวจ CT brain และให้ IV mannitol 1-2 gm/kg หรือ 3%NaCl 5-10 mL/kg IV > 30 min, intubation, fluid restriction
• Refractory metabolic acidosis อาจเกิดจาก infection (lactic acidosis), เตรียม insulin ไม่ถูกต้อง, insulin antibody; ภายหลังการรักษาให้ IVF เร็วๆอาจทำให้เกิด hyperchloremic non-AG metabolic acidosis ซึ่งจะดีขึ้นเองเมื่อร่างกายสร้าง bicarbonate และขับ chloride ออกไปทางปัสสาวะ
• Shock ที่ไม่ต้องสนองต่อ IVF ให้สงสัย gram-negative bacteremia, silent MI

Ref: Tintinalli ed8th